Épilepsie sévère : l’espoir des thérapies ciblées

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L’épilepsie touche plus de 500 000 personnes en France et dans la moitié des cas, elle débute dès l’enfance. Le point sur les avancées de la recherche le Pr Rima Nabbout, neuropédiatre à l’hôpital Necker enfants-malades AP-HP, responsable du Centre de référence maladies rares Epilepsies rares et coordinatrice du projet de recherche autour de cette pathologie à l’Institut Imagine.

Connue de longue date, l’épilepsie touche plus de 500 000 personnes en France et dans la moitié des cas, elle débute dès l’enfance. Pour le public non initié, cette pathologie se caractérise par ses crises épisodiques. « Ce n’est toutefois que la partie visible de l’iceberg, précise le Pr Rima Nabbout. Les épilepsies rares de l’enfant sont souvent accompagnées de troubles comportementaux, de pathologies psychiatriques et de troubles cognitifs et sociaux. » Il n’existe pas de traitement curatif à ce jour. La prise en charge consiste principalement à contrôler les crises et les troubles associés, mais le groupe des épilepsies rares présente des taux élevés de résistance à tout type de traitement. Lorsque la zone cérébrale impliquée est suffisamment localisée, une chirurgie de l’épilepsie peut alors être pratiquée.

En réalité, l’épilepsie recouvre une variété de pathologies différentes. « Chez un tiers des patients, la crise touche rapidement tout le cerveau ; on parle alors d’épilepsie généralisée. Pour les autres, la crise se localise dans une région du cerveau. Il s’agit alors d’épilepsie focale, précise le Pr Rima Nabbout.  Les épilepsies sont classées selon le type de crise, le type du syndrome épileptique et en parallèle, selon leur étiologie.  Les avancées de l’imagerie cérébrale et des connaissances génétiques ont beaucoup apporté dans ce domaine. »

Le diagnostic est un moment crucial pour la prise en charge des épilepsies : il doit intégrer des examens cliniques, d’imagerie, un électroencéphalogramme, un bilan métabolique ciblé et désormais une analyse génétique. « Nous disposons aujourd’hui d’un panel de 150 gènes connus associés à différentes formes d’épilepsies, explique la neuropédiatre. Si une anomalie est identifiée, elle vient compléter les données obtenues par les autres outils diagnostiques, ce qui nous permet de définir avec précision la nature de la pathologie et ainsi de proposer le traitement le plus adapté. » Parallèlement, le Pr Nathalie Boddaert, radiologue à l’hôpital Necker Enfants-malades AP-HP et responsable d’une équipe associée à l’Institut Imagine, met au point de nouvelles technologies d’imagerie (IRM fonctionnelle et électroencéphalogramme haute résolution) pour mieux définir les zones cérébrales impliquées et ainsi faciliter la connaissance des patients candidats à la chirurgie.

Mieux comprendre l’épilepsie

La connaissance de l’origine génétique ouvre aussi la voie à l’exploration des mécanismes impliqués. L’épilepsie apparaît en effet comme une maladie du développement cérébral au même titre que certains déficits intellectuels, des formes d’autisme, des troubles de l’apprentissage. Certaines altérations génétiques semblent même se retrouver dans plusieurs pathologies. L’équipe du Pr Jean Paul Bonnefont a développé un panel de gènes dédié aux épilepsies. Les patients négatifs suite à ce panel rentre dans le cadre de la recherche à Imagine dans les équipes de génétique avec des études d’exomes et de génomes dans le groupe du Pr Nabbout dans l’unité du Dr Kabashi.

« Depuis les années 2000, on note une explosion du nombre de gènes découverts, constate le Pr Rima Nabbout. En plus de définir une nouvelle classification de la maladie, c’est une étape indispensable en vue de la découverte de traitements ciblés pouvant soigner les jeunes enfants. » Pendant longtemps en effet, les traitements proposés étaient des antiépileptiques souvent avec une simple adaptation de la dose et une extrapolation des études faites chez les adultes. Cette démarche est aujourd’hui acceptée et validée pour les épilepsies focales qui ont des mécanismes communs dans les différents âges mais on voit les débuts des traitements spécifiques des syndromes épileptiques de l’enfant avec le développement des médicaments orphelins. Le Pr Nabbout cite quelques exemples récents sur ce développement comme dans la sclérose tubéreuse de Bourneville et le syndrome de Dravet.

Avec l’équipe d’Edor Kabashi, Rima Nabbout déploie des approches intégrées pour faire le lien entre physiopathologie et génétique. En effet l’épilepsie se caractérise par un activation neuronale dysfonctionnelle et des problèmes de transmission entre neurones. En recourant à des outils ultra-pointus, et grâce au cohorte de patients à leur disposition, ils espèrent mieux caractériser les différentes formes d’épilepsies et déterminer les mécanismes pathogènes spécifiques en développant des modèles translationnels cellulaires et animaux entiers. De ces connaissances naîtront des traitements capables d’enrayer les mécanismes défaillants et ainsi enfin soigner les jeunes patients.